전이성 암 환자 면역세포 기능 회복시켜 치료 길 연다

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전이성 암 환자 면역세포 기능 회복시켜 치료 길 연다: 임상시험 중, 면역항암치료제 개발 기대; 김영호 기자 | kyh3628@hanmail.net | 입력 2017-06-22 10:12:54

미래창조과학부(장관 최양희) 기초연구지원사업(개인연구), 차세대신약기반기술개발사업 등을 수행한 강창율 교수(서울대) 연구팀은 '특정 단백질(인터루킨21)이 전이암, 말기암 환자의 감소 또는 소실된 체내 면역세포(자연살해세포) 기능을 회복한다는 사실'을 세계 최초로 밝혔다.

인터루킨-21(IL-21, Interleukin-21)은 몸 안에 들어온 세균이나 바이러스 등을 체내 면역계가 맞서 싸우도록 자극하는 단백질이다.

암세포 표면에는 면역세포가 암세포를 제거할 수 있도록 돕는 '주조직성 복합체Ⅰ(MHC class I)'가 있다. 하지만 전이암, 말기암 환자의 경우 주조직성 복합체Ⅰ가 감소 또는 소실되어 체내 면역세포인 T 세포가 암세포를 제거할 수 없게 된다. 동시에 다른 면역세포인 자연살해세포는 기능을 상실해 환자 치료에 어려움이 있다.

연구팀은 주조직성 복합체I(MHC class I)를 소실한 암세포가 자연살해세포에 의해 초기에 제거 되지만 장기적으로는 자연살해세포의 기능 소실(exhaustion)을 유도해 암이 진행/전이 된다는 것을 밝혔으며, 신체의 방어 체계를 제어하고 자극하는 신호 물질인 사이토카인 인터루킨-21이 기능 소실된 자연살해세포(exhausted NK cells)를 회복시켜 암세포를 제거할 수 있음을 세계 최초로 밝혔다.

강창율 교수와 서형석 연구원(서울대)의 이번 연구는 세계적인 학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 6월 6일자에 논문명 ' IL-21 mediated reversal of NK cell exhaustion facilitates anti-tumour immunity in MHC class I deficient tumours'로 게재됐다.

□ 논문의 주요 내용은 다음과 같다.

1. 연구의 필요성
○ 암세포는 체내 면역세포인 T 세포에 의해 제거될 수 있지만, 전이암/말기암 환자일수록 암세포 표면의 주조직성 복합체 I ^*(MHC class I)가 감소 혹은 소실되면 T 세포가인지하지 못하는 결과를 초래하여 T 세포가 암세포를 제거하지 못하게 된다.
* 주조직성 복합체 I (MHC class I): 체외에서 들어온 항원과 결합해 세포독성 T세포 등에게 항원을 제시하고 체내 면역반응을 일으키게 하는 분자
○ 일반적으로 이러한 암세포는 자연살해세포^*에 의해 제거되는 것으로 알려져 있지만 실제 자연살해세포의 기능 또한 정상적이지 않아 암이 쉽게 재발 및 전이되어 이에대한 원인과 치료 방법에 대한 연구가 필요하다.
* 자연살해세포 : 종양 세포나 바이러스 감염 세포를 자발적으로 죽이는 세포

2. 연구 내용
○ 연구팀은 주조직성 복합체 I (MHC class I) 소실 암세포가 자연살해세포에 의해 초기에 제거 되지만 장기적으로는 자연살해세포의 기능 소실 (exhaustion)을 유도해 암이진행/전이 된다는 것을 밝혔다. 또한 이런 과정에서 암세포가 면역체계를 피할 수있는 면역회피 현상이 나타난다는 사실을 밝혔다.
○ 이번 연구를 수행하기 위해 크리스퍼/카스9 (Cripsr/Cas9)^*이라는 유전자 가위를 이용하여 암세포 표면의 주조직성 복합체 I (MHC class I)를 제거한 세포를 만들어 생쥐에 이식 후 면역회피 현상이 일어나는 전이/말기암 모델을 만들었다.
* 크리스퍼/카스9 (Cripsr/Cas9): 동 식물 유전자에 결합해 특정 염기서열을 자를 수 있는 기술
○ 연구팀은 암세포 표면의 주조직성 복합체 I (MHC class I)가 결핍된 자궁경부암 혹은대장암을 이식한 생쥐의 자연살해세포의 기능이 소실되어 있고 그 표면에 PD-1^*과Tim-3^*분자가 발현되어 있는 것을 최초로 발견하였다.
* PD-1 (Programmed Death-1): 면역관문 분자 중 하나로 암세포의 PD-L1/L2와 상호작용하여면역세포의 기능소실과(exhaustion) 관련이 있다고 알려져 있음
* Tim-3: (T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3): 면역관문 분자중 하나로 암세포의Galectin-9과 상호작용하여 면역세포의 기능소실과(exhaustion) 관련이 있다고 알려져 있음
○ PD-1과 Tim-3가 발현되어 있는 자연살해세포의 기능이 기존에 연구팀이 개발한BVAC^* 투여에 의해서 회복되는 것을 확인하고, 이 메커니즘을 밝히기 위해 BVAC이분비하는 사이토카인에 관심을 가지고 연구를 진행하였다.
* BVAC : 강창율 교수 연구팀에서 개발한 항암면역세포 치료제로 현재 임상 1상 진행 중인 의약품
○ 연구팀은 BVAC이 자연살해세포를 자극하여 분비하는 여러 사이토카인^* 중 인터루킨21(IL-21)에주목하게 되었고, 인터루킨21(IL-21)이 직접적으로 기능 소실된 자연살해세포의 기능을 회복시키는 것을 생쥐 모델 뿐 아니라, 암 환자의 자연살해세포에서도 확인하였다.
* 사이토카인: 신체의 방어 체계를 제어하고 자극하는 신호 물질. 면역 체계에서 중요한 역할을 한다고 알려짐
○ 이를 통해 기능 소실된 자연살해세포(exhausted NK cells)의 기능이 사이토카인인인터루킨21(IL-21)에 의해 회복되어 암세포를 제거할 수 있음을 세계 최초로 밝혀냈다.

3. 연구 성과
○ 인터루킨21(IL-21)이 전이암/말기암 치료에 효과가 있음을 생쥐모델 뿐 아니라, 암환자의 암 조직으로부터 얻은 기능 저하 자연살해세포 실험을 통해서도 증명했다.
○ 이는 향후 항암면역치료에 있어서 인터루킨21(IL-21)의 중요성과, 전이암/말기암환자들을 치료할 수 있는 새로운 방법을 제시했다고 볼 수 있다. 인터루킨21(IL-21)을 활용한 다양한 종류의 항암면역치료제가 개발될 것으로 기대할 수 있다.